Новости отрасли
Публикации
Консультации
Монография
Инструкции
Специалистам
О нас
Партнеры
Главная Инструкции П Пегасис
На главнуюНаписать письмоКарта сайта
Новинки фармацевтического рынка
Doctor.UA - Интернет-портал

Пегасис



Медицинский иммунологический препарат

Торговое название препарата: Пегасис (Pegasys)
Международное непатентованное название: Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)
 
Лекарственная форма: Пегасис раствор для инъекций
 
Состав:
Один флакон Пегасис с раствором для подкожного введения содержит:
Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа) – 135 мкг/1.0 мл или 180 мкг/1.0 мл
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций
Один шприц-тюбик с раствором для подкожного введения содержит:
Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа) – 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, полисорбат 80, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная, вода для инъекций
 
Описание: Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.
 
Фармакотерапевтическая группа: Медицинский иммунологический препарат.
 
Фармакологическое действие препарата Пегасис:
При конъюгации ПЭГ (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а образуется препарат Пегасис. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli. Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения препарата. Пегасис.
 
Механизм действия:
Так же как интерферон альфа-2а, препарат Пегасис обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro . Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию.
Снижение уровня РНК HCV при ответе на терапию препаратом Пегасис происходит в 2 фазы. Первая фаза отмечается через 24-36 часов после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/неделю повышает клиренс вируса и увеличивает частоту ответа в конце терапии по сравнению с терапией стандартными интерферонами.
Пегасис дозозависимо стимулирует продукцию эффекторных белков, таких как неоптерины и 2’,5’-олигоаденилатсинтетаза. Максимальное увеличение активности 2’,5’-олигоаденилатсинтетазы отмечается после однократного подкожного введения 135 мкг или 180 мкг препарата Пегасис и сохраняется в течение 1 недели. У лиц старше 62 лет и у пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-40 мл/мин) значение и продолжительность активности 2’,5’-ОАС после однократной подкожной инъекции препарата Пегасис меньше, чем у лиц более молодого возраста, клиническая значимость этого явления неизвестна.
 
Эффективность:
Хронический гепатит В:
В режиме монотерапии в течение 48 недель препарат Пегасис эффективен при лечении взрослых пациентов с HBeAg положительным (исследование WV 16240) и HBeAg отрицательным/анти-HBeAg-положительным (исследование WV 16241) хроническим вирусным гепатитом В в репликативной фазе, определяемой по уровню ДНК HBV, повышенному уровню аланинаминотрансферазы (АЛТ) и результатам биопсии печени, подтверждающими хронический гепатит. Терапию препаратом Пегасис сравнивали с монотерапией ламивудином (100 мг) и комбинацией препарат Пегасис/ламивудин (180 мкг/100 мг). Уровень ДНК HBV измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HBV MONITOR Assay (порог определения: 200 копий/мл).
Монотерапия препаратом Пегасис пациентов с HBeAg положительным хроническим вирусным гепатитом В приводила к HBeAg сероконверсии у 32% пациентов, по сравнению с 19% в группе, получавшей ламивудин, снижению ДНК HBV ниже порога определения у 32% и 22% пациентов, нормализации уровня АЛТ у 41% и 28% пациентов, соответственно.
При монотерапии препаратом Пегасис пациентов с HBeAg отрицательным хроническим вирусным гепатитом В вирусологический ответ (снижение ДНК HBV ниже порога определения) получен у 43% пациентов по сравнению с 29% у пациентов при монотерапии ламивудином, биохимический ответ (нормализация уровня АЛТ) у 59% и 44% пациентов, соответственно.
В обоих исследованиях сероконверсия HBsAg отмечалась у 2-3% пациентов только в группах, получавших препарат Пегасис. Не выявлено преимуществ при комбинации препарата Пегасис с ламивудином.
 
Хронический гепатит С:
Пегасис эффективен в качестве моно- или комбинированной терапии с рибавирином при лечении взрослых пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС), включая пациентов с компенсированным циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Вирусологический ответ представляет собой неопределяемый уровень РНК HCV который измеряли при помощи COBAS AMPLICOR HCV-test, версия 2 (порог определения 100 копий/мл эквивалентен 50 МЕ/мл), устойчивый вирусологический ответ (УВО) представляет собой отрицательный результат через 24 недели (около 6 месяцев) после окончания лечения.
Пегасис в режиме монотерапии обеспечивает более выраженные устойчивые вирусологический, биохимический и гистологический ответы по сравнению с обычной интерферонотерапией у любой категории больных, в том числе инфицированных резистентными генотипами вирусов, больных с высокой степенью вирусами и, с циррозом, а также представителей негроидной расы, улучшает результаты гистологического исследования печени у больных без вирусологической ремиссии. При монотерапии препаратом Пегасис в дозе 180 мкг/неделю в течение 48 недель общий УВО отмечается у 28-39% больных с хроническим гепатитом С без цирроза и с циррозом, ранее не получавших лечение интерфероном (исследование NV 15496+NV+15497+NV15801) по сравнению с 11-19% пациентов при терапии ИФН альфа-2а в дозе 6 млн. МЕ/3 млн. МЕ в течение 48 недель.
У больных без цирроза и с циррозом печени терапия препаратом Пегасис в дозе 180 мкг и рибавирином 1000/1200 мг/сутки в течение 48 недель приводит к УВО у 54% и 65% пациентов (исследования NV 15801, NV 15942, соответственно).
Вирусологический ответ зависит от генотипа вируса. В исследовании NV 15942 получено обоснование выбора режима терапии с учетом генотипа вируса. На различия в режимах терапии не влияют вирусная нагрузка и наличие или отсутствие цирроза, поэтому рекомендации для генотипа 1,2,3 не зависят от этих исходных показателей. После комбинированной терапии препаратами Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирин 800 мг/сутки в течение 24 недель у взрослых больных с компенсированным хроническим гепатитом С, повышенным уровнем АЛТ и гистологическим диагнозом ХГС, которые не получали ранее лечения интерфероном и (или) рибавирином устойчивый вирусологический ответ достигнут у 84 и 85% пациентов с генотипом 2-3 (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно). Комбинация препарата Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирина 1000/1200 мг/сутки была эффективна у 65% и 47% пациентов с генотипом 1 вируса (с низкой и высокой вирусной нагрузкой, соответственно).
У большинства больных, получавших препарат Пегасис, нормализуется или снижается активность АЛТ в сыворотке. Однако показатель АЛТ может не нормализоваться до полного завершения курса лечения препаратом Пегасис даже у пациентов, у которых исчезает РНК HCV.
Вне зависимости от нормализации АЛТ, определение концентрации вирусной РНК позволяет более надежно оценить эффективность лечения препаратом Пегасис.
Преимущество терапии препаратом Пегасис по сравнению с терапией ИФН альфа 2а продемонстрировано в отношении гистологического ответа, включая пациентов с циррозом и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Препарат Пегасис обеспечивает полное подавление репликации вируса гепатита С в течение всего 7-дневного междозового интервала.
 
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС
При комбинированной терапии препаратом Пегасис 180 мкг/неделю и рибавирином 800 мг/сутки в течение 48 недель у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС УВО отмечен у 29% пациентов с генотипом 1 вируса, у 62% пациентов с генотипом 2/3 и у 40% пациентов с любым генотипом вируса гепатита С, по сравнению с 14%, 36%, 12% пациентов при монотерапии препаратом Пегасис и 7%, 20%, 12% при терапии интерфероном альфа 2а 3 млн. МЕ 3 раза в неделю и рибавирином 800 мг/сутки, соответственно.
 
Фармакокинетика:
Фармакокинетические параметры у пациентов с хроническим гепатитом В и С не отличаются.
Всасывание:
Всасывание препарата Пегасис продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72-96 ч после введения препарата. После однократного подкожного введения 180 мкг препарата Пегасис здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3-6 ч. Сывороточные концентрации достигают 80% от максимальной через 24-48 ч. Абсолютная биодоступность препарата Пегасис 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а. Концентрация препарата Пегасис снижается при его п/к введении в область плеча.
Распределение:
Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6-14 л. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии препарат Пегасис обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и так же распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.
Метаболизм:
Метаболизм представляет собой основной механизм клиренса неизмененного препарата Пегасис. Особенности метаболизма препарата Пегасис изучены не полностью.
Выведение:
Выводится преимущественно почками, в том числе в виде метаболитов. Системный клиренс препарата Пегасис 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После в/в введения терминальный период полувыведения – 60 ч, по сравнению с 3-4 ч для стандартного интерферона. После подкожного введения препарата Пегасис терминальный период полувыведения около 80 ч (от 50 до 130 ч). Терминальный период полувыведения после подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание препарата Пегасис.
При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю отмечается дозо-зависимое увеличение AUC и Cmax. В таблице 1 представлены фармакокинетические параметры препарата Пегасис у больных хроническим гепатитом С, получавшим его в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 48 недель.
 
Таблица 1. Фармакокинетические параметры пэгинтерферона альфа-2а при однократном и многократном введении в дозе 180 мкг:
Фармакокинетический параметр
Больные с хроническим гепатитом С, лечение препаратом Пегасис в дозе 180 мкг п/к (n=16)
 
Однократное
На 48 неделе
 
Введение среднее + SD (диапазон)
среднее + SD (диапазон)
Смакс (нг/мл)
15 + 4 (7-23)
26 + 9 (10-40)
Тмакс (ч)
80 + 28 (23-119)
45 + 36 (0-97)
AUC (нг х ч/мл) 1-168
1820 + 586 (846-2609)
3334 + 994 (1265-4824)
Клиренс (мл/ч)
83 + 50 (33-186)
60 + 25 (37-142)
Соотношение максимальной и минимальной концентрации на 48 неделе
Не применимо
1.7 + 0.4 (1.1-2.5)
AUC48 неделя
Не применимо
2,3 + 1,0 [1,1-4,0]
 
У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии препаратом Пегасис один раз в неделю достигается равновесная концентрация, и сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата Пегасис один раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет 1.5-2.0. Концентрации препарата Пегасис в сыворотке поддерживаются в течение всей недели (168 ч) после введения.
 
Фармакокинетика в особых популяциях больных:
Больные с нарушением функции почек:
Не выявлено связи между фармакокинетическими параметрами препарата Пегасис и клиренсом креатинина у пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина от 20 до 100 мл/мин). У пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса препарата Пегасис на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении препарата Пегасис в дозе 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек. Несмотря на снижение начальной дозы и степень тяжести почечной недостаточности, необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и при возникновении побочных реакций снижение дозы препарата Пегасис.
 
Пол:
Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у женщин и мужчин сопоставимы.
 
Пожилой возраст:
Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) умеренно увеличивается у пациентов старше 62 лет, но максимальные концентрации препарата Пегасис у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы. На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости не требуется снижения начальной дозы препарата Пегасис у таких пациентов.
 
Больные с циррозом и без цирроза:
Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.
 
Показания:
Хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) у взрослых (монотерапия или комбинация с рибавирином).
Хронический гепатит В HВеAg-позитивный и HВeAg-негативный, фаза репликации, с признаками воспаления, без цирроза или с компенсированным циррозом.
 
Противопоказания:
Повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности E. coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата Пегасис.
Аутоиммунный гепатит.
Декомпенсированный цирроз печени (класс В и С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно расширенных вен).
Цирроз с суммой баллов 6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
Гипо-, гипертиреоз, сахарный диабет в стадии декомпенсации.
Детский возраст до 3 лет.
Беременность. Лактация.
 
Дополнительно для комбинации препарата Пегасис с рибавирином:
Гиперчувствительность к рибавирину, и другим компонентам препарата рибавирин.
Беременность.
Мужчины, партнерши которых беременны.
Гемоглобинопатии (талассемия, серповидноклеточная анемия).
ХПН (клиренс креатинина менее 50 мл/мин).
Выраженная сердечно-сосудистая патология или ее декомпенсация.
С осторожностью:
Сердечно-сосудистые заболевания, аутоиммунные заболевания, псориаз, депрессии в анамнезе, нейтрофилы – менее 1500 клеток/мкл, тромбоциты – менее 90 000 клеток/мкл, гемоглобин – менее 10 г/дл, в комбинации с миелотоксичными препаратами; CD4+ лимфоциты менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 клеток/мкл а РНК ВИЧ-1 более 5000 копий/мл (ВИЧ-1 Monitor Test, v.5) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС.
 
Способ применения препарата Пегасис:
Стандартный режим дозирования:
Препарат Пегасис вводят подкожно (п/к), в область передней брюшной стенки или бедра, 1 раз в неделю. Концентрация препарата Пегасис снижается при его п/к введении в область плеча.
Хронический гепатит В:
При HВеAg-позитивном и HВeAg-негативном хроническом гепатите В 180 мкг препарата Пегасис 1 раз в неделю в течение 48 недель.
Хронический гепатит С:
В качестве монотерапии один раз в неделю, в течение 48 недель, в дозе 180 мкг/неделю. При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии препаратом Пегасис и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (Таб.2).
Таб. 2 Режим дозирования препарата Пегасис и рибавирина.
Генотип
Доза Пегасиса
Доза рибавирина
Количество таблеток рибавирина по 200 мг (во время еды) в сутки
Длительность
Генотип 1,4*
180 мкг
Вес<75 кг = 1,000мг
5 (2 утром, 3 вечером)
48 недель
180 мкг
Вес>75 кг = 1,200мг
6 (3 утром, 3 вечером)
48 недель
Генотип 2,3
180 мкг
800мг
4 (2 утром, 2 вечером)
24 недели
* – пациенты с 4 генотипом вируса трудно поддаются терапии и ограниченные данные исследования (n=49) позволяют отнести их к пациентам с 1 генотипом вируса.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС
180 мкг препарата Пегасис один раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800мг), в течение 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Пегасис с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель не изучена.
Перед введением препарат Пегасис необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета.
Больных следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.
 
Прогнозирование эффективности лечения препаратом Пегасис:
Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log10) на 12 неделе терапии препаратом Пегасис может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа. Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии препаратом Пегасис составляет 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином (100% и 98% соответственно). Прогностическая ценность УВО 45% и 70% выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 и 2/3 при ко-инфекции ВИЧ-ХГС.
Если у больных к концу 12-й недели терапии препаратом Пегасис в дозе 180 мкг концентрация HCV РНК не падает ниже предела определения или не снижается хотя бы в [2log10] раз достижение вирусологической ремиссии при продолжении лечения маловероятно. Пациентам с ранним вирусологическим ответом рекомендуется продолжать лечение препаратом Пегасис до 24-48 недель. После определения раннего вирусологического ответа следует решить вопрос об отмене терапии препаратом Пегасис, поскольку частота устойчивого вирусологического ответа у пациентов, не ответивших на терапию, составляет менее 2%. Однако, у отдельных больных с циррозом может быть оправдано продолжение лечения препаратом Пегасис, поскольку гистологический ответ может наступать и в отсутствие вирусологической ремиссии.
Не выявлено преимущества терапии препаратом Пегасис длительностью более 24 недель у больных с генотипом 2 и 3. Результаты исследований генотипов 5 и 6 недостаточны для рекомендаций по режиму дозирования препарата Пегасис.
 
Указания по коррекции дозы препарата Пегасис:
Общие
Если коррекция дозы препарата Пегасис требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени тяжести, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 мкг или 45 мкг препарата Пегасис. После разрешения побочных реакции можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата Пегасис, вплоть до первоначальной (см. «Особые указания» и «Побочное действие»).
Гематологические
Уменьшение дозы препарата Пегасис рекомендуется при снижении числа нейтрофилов менее 750 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение препарата Пегасис следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).
Уменьшение дозы препарата Пегасис до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 25000 клеток/мкл препарат нужно отменить.
Связанные с функцией печени
Больным с циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата Пегасис не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение препарата Пегасис не изучалось (см. «Особые указания»).
При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу препарата Пегасис нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ несмотря на снижение дозы продолжает увеличиваться, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат Пегасис следует отменить.
У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее верхнюю границу нормы в 10 раз и которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Продолжение терапии препаратом Пегасис требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене препарата Пегасис терапия может быть продолжена или возобновлена после нормализации активности АЛТ.
Почечная недостаточность
Рекомендуется снижение дозы препарата Пегасис до 135 мкг у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы препарата Пегасис и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.
Пациенты с депрессией
При легкой степени депрессии коррекции дозы препарата Пегасис не требуется, визит в течение недели, при стабилизации состояния продолжить еженедельное наблюдение, при нормализации состояния – обычный режим наблюдения, при ухудшении – специфическая терапия (антидепрессанты). При средней степени тяжести – снижение дозы препарата Пегасис до 135 мкг (в некоторых случаях до 90 мкг), наблюдение в течение недели; при стабилизации состояния – продолжают прием препарата в сниженной дозе, при улучшении состояния и стабильных симптомах в течение 4 нед. – обычный график наблюдения и прием препарата в сниженной или первоначальной дозе. При тяжелой депрессии – отмена препарата Пегасис, консультация психиатра, проведение специфической терапии.
Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с препаратом Пегасис:
Коррекция дозы рибавирина при применении в комбинации с препаратом Пегасис у пациентов с анемией: Hb менее 10 г/дл но более 8,5 г/дл (без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии) – снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут. (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 8.5 г/дл – отмена рибавирина. Снижение Hb на 2 г/дл или более в течение 4 нед. терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе – снижение дозы рибавирина до 600 мг/сут. (200 мг утром и 400 мг вечером), менее 12 г/дл через 4 нед., несмотря на снижение дозы – отмена рибавирина.
После прекращения приема рибавирина возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сутки с последующим повышением до 800 мг/сутки, по мнению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 мг или 1200 мг).
Пожилой возраст:
У больных пожилого возраста коррекция дозы препарата Пегасис не требуется.
Особые группы больных:
Дети
Безопасность и эффективность препарата Пегасис у лиц моложе 18 лет не установлены. Раствор препарата Пегасис для инъекций содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, иногда фатальные.
Больные после трансплантации печени или других органов:
Безопасность и эффективность монотерапии препарата Пегасис или его комбинации с рибавирином у больных после трансплантации печени или других органов не установлены.
Больные с ко-инфекцией Гепатитом В
Безопасность и эффективность монотерапии препарата Пегасис или его комбинации с рибавирином у больных с ко-инфекцией Гепатитом В не установлены.
 
Побочное действие препарата Пегасис:
Данные клинических исследований:
Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении препаратом Пегасис, препаратом Пегасис/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а /рибавирином одинаковы.
Самые распространенные побочные реакции при лечении препаратом Пегасис в дозе 180 мкг выражены, как правило, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.
Хронический гепатит В:
На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности препарата Пегасис был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше. У 88% пациентов, получавших препарат Пегасис, были отмечены нежелательные явления, по сравнению с 53% пациентов, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% и 4% пациентов, соответственно. У 5% пациентов, получавших препарат Пегасис и менее чем у 1% пациентов, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата не отличается у пациентов с циррозом и без цирроза печени.
Хронический гепатит С:
Частота отмены лечения у всех больных, обусловленной нежелательными явлениями и лабораторными нарушениями, составляет 9% при монотерапии препаратом Пегасис и 13% при комбинированной терапии препаратом Пегасис и рибавирином в дозе 1000-1200 мг/сутки в течение 48 недель. Лабораторные отклонения приводят к отмене моно- и комбинированной терапии препаратом Пегасис/рибавирин только у 1% и 3% больных, соответственно. Частота отмены препарата Пегасис у пациентов с циррозом печени не отличается от таковой у пациентов без цирроза. При уменьшении длительности комбинированной терапии до 24 недель и снижении дозы рибавирина до 800 мг частота серьезных нежелательных явлений снижалась с 13% до 5%, а необходимость коррекции дозы рибавирина с 39% до 19%.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС
Профиль безопасности препарата Пегасис у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены. Частота отмены терапии, обусловленной нежелательными явлениями, лабораторными нарушениями и заболеваниями, определяющими СПИД, составила 16% при монотерапии препаратом Пегасис и 15% при назначении комбинированной терапии препарата Пегасис с рибавирином (800 мг/сутки). У 4% и 3% пациентов, получавших препарат Пегасис и препарат Пегасис/рибавирин, соответственно, терапию пришлось отменить из-за лабораторных отклонений. При проведении комбинированной терапии снижение дозы препарата Пегасис потребовалось у 39% пациентов, а рибавирина – у 37% пациентов. Серьезные нежелательные явления зарегистрированы у 21% и 17% пациентов с ко-инфекцией, получавших монотерапию и комбинированное лечение препаратом Пегасис/рибавирин, соответственно.
 
Побочные реакции с частотой > 10% при лечении препаратом Пегасис, препаратом Пегасис/рибавирином (при применении по всем показаниям):
Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в животе.
Опорно-двигательный аппарат: миалгии, артралгии.
Нервная система: головная боль, нарушения сна, бессонница, головокружение (кроме системного), нарушение концентрации внимания, депрессия, раздражимость, беспокойство.
Органы дыхания: одышка, кашель.
Кожа и ее придатки: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.
Организм в целом: слабость, анорексия, снижение веса, тремор, лихорадка, реакции в месте инъекции, боли в спине.
 
Побочные реакции, встречающиеся с частотой > 1%, но менее 10%:
Инфекции: простой герпес, кандидоз полости рта, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония.
Система крови и лимфатическая система: лимфоаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокринная система: гипотиреоз, гипертиреоз.
Нервная система: нарушения памяти, нарушение вкусовых ощущений, парестезия, гипэстезия, слабость, изменения настроения, нервозность, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперстезия, ночные кошмары, синкопальные состояния, апатия, возбудимость.
Орган зрения: нарушение зрения, ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазном яблоке.
Орган слуха: вертиго, боль в ухе, звон в ушах.
Сердечно-сосудистая система: сердцебиение, периферические отеки, тахикардия, приливы.
Органы дыхания: боли в горле, ринит, назофарингит, отек пазух, носовое кровотечение.
Желудочно-кишечный тракт: диспепсия, сухость слизистой полости рта, изъязвление слизистой полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит, хейлит.
Кожа и ее придатки: сыпь, экзема, псориаз, крапивница, реакции фотосенсибилизации, повышенное потоотделение, ночные поты.
Опорно-двигательный аппарат: боли в костях, спине, шее, мышечная слабость, артрит.
Репродуктивная система: импотенция.
Организм в целом: гриппоподобный синдром, недомогание, летаргия, боли в грудной клетке, жажда, липодистрофия.
 
Как при назначении других альфа-интерферонов, при применении препарата Пегасис/рибавирина или монотерапии препаратом Пегасис редко отмечались серьезные нежелательные явления: инфекция нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, нарушение функции печени, жировая дистрофия печени, холангит, злокачественное новообразование печени, пептическая язва, желудочно-кишечное кровотечение, обратимое нарушение функции поджелудочной железы (повышение амилазы/липазы с или без болевого синдрома), суправентрикулярные аритмии, аритмия, фибрилляция предсердий, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке, перикардит, аутоиммунные синдромы (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, псориаз, ревматоидный артрит, тиреоидит, системная красная волчанка), миозит, периферическая невропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с летальным исходом, эмболия легочной артерии, язва роговицы, кровоизлияние в сетчатку, «ватные» экссудаты, тромбозы артерий или вен сетчатки, неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, кома, кровоизлияние в головной мозг, крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм.
 
Лабораторные показатели:
Угнетение функции костного мозга: анемия, снижение уровня гематокрита, лейкоцитопения, снижение абсолютного числа нейтрофилов, лимфопения, тромбоцитопения, цитопения; повышение уровня АЛТ, гипербилирубинемия, изменения уровней гормонов щитовидной железы (гипо- и гипертиреоз), гипо- и гипергликемия, гипертриглицеридемия.
Очень редко: панцитопения, апластическая анемия, гиперлактатцидемия/лактатацидоз.
Снижение абсолютного количества CD4+лимфоцитов во время лечения без изменения их процентного содержания. Количество СD4+ лимфоцитов возвращается к исходному в конце периода наблюдения без лечения. Назначение препарата Пегасис не влияет на показатель вирусной нагрузки ВИЧ у больных с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС во время и после лечения.
У 3% пациентов с хроническим гепатитом С, получавших препарат Пегасис или препарат Пегасис с рибавирином отмечено образование антител к интерферону в низком титре. Клиническое значение этого явления неизвестно. Корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.
 
Передозировка:
Описаны случаи передозировки препаратом Пегасис при введении препарата Пегасис в течение двух дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (суммарная доза 1260 мкг препарата Пегасис в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат Пегасис вводили в дозах до 540 и 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение препарата Пегасис в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов, нейтропения и тромбоцитопения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.
Специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.
 
Особые указания:
Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии интеферонами.
У больных, получающих интерфероны, в том числе препарат Пегасис, могут развиваться тяжелые психические побочные реакции. У пациентов с психическими заболеваниями (в т.ч. в анамнезе), могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. Пациентов с депрессией в анамнезе врач должен наблюдать на предмет появления признаков депрессии. До начала лечения препаратом Пегасис, следует информировать пациентов о возможности развития депрессии, а пациенты должны немедленно сообщать врачу о любом признаке депрессии; в случае развития депрессии необходима консультация психиатра и решение вопроса о целесообразности отмены терапии.
Анемия, вызванная приемом Рибавирина, может усугубить течение сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечно-сосудистые осложнения (артериальная гипертензия, суправентрикулярная тахикардия, застойная сердечная недостаточность, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда) ассоциировались с терапией интерферонами, включая препарат Пегасис и препарат Пегасис/рибавирин. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется делать электрокардиограмму. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию препаратом Пегасис следует прервать или отменить.
В случаях развития анафилактических реакций препарат отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Преходящая сыпь не требует отмены терапии.
При лечении альфа-интерферонами описано обострение или возникновение аутоиммунных заболеваний. Применению альфа-интерферонов сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом препарат Пегасис следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Терапия альфа-интерферонами может сопровождаться развитием язвенного и геморрагического/ишемического колита в течение 12 недель с момента начала терапии. При появлении соответствующего симптомокомплекса: боли в животе, кровь в кале, лихорадка препарат Пегасис должен быть немедленно отменен. Восстановление обычно наступает через 1-3 недели после отмены препарата.
При лечении препаратом Пегасис и рибавирином в редких случаях отмечался панкреатит, иногда фатальный. При развитии симптомов панкреатита терапию препаратом Пегасис следует отменить.
При терапии препаратом Пегасис или комбинацией Пегасис и рибавирин возможно возникновение побочных реакций со стороны органов дыхания (см. «Побочное действие»). При появлении персистирующих (стойких) инфильтратов неясного генеза с увеличением их размеров, нарушении функции дыхания терапию препаратом Пегасис следует отменить.
Всем пациентам перед назначением терапии препаратом Пегасис необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения терапию препаратом Пегасис следует отменить и повторить обследование.
Серьезные инфекции (бактериальные, вирусные, грибковые), иногда фатальные, описаны при приеме альфа интерферонов, включая препарат Пегасис. Некоторые из них сопровождались развитием нейтропении. При возникновении тяжелых инфекционных осложнений следует отменить терапию препаратом Пегасис и назначить соответствующую терапию.
Пегасис может вызывать или ухудшать течение гипо- и гипертиреоза. При возникновении нарушения функции щитовидной железы или ухудшении течения имеющихся заболеваний щитовидной железы, не поддающихся адекватной коррекции, необходимо отменить препарат.
Гипо- и гипергликемия, развитие сахарного диабета наблюдались у пациентов, получавших интерфероны альфа. При нарушении гликемического профиля или декомпенсации имеющегося сахарного диабета терапию препаратом Пегасис или комбинацией препарата Пегасис и рибавирина не назначают, а в случае развития во время лечения – отменяют.
При развитии печеночной недостаточности препарат Пегасис или препарат Пегасис/рибавирин следует отменить.
Хроническая HCV-инфекция: так же как и при терапии другими интерферонами увеличение уровня АЛТ по сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии препаратом Пегасис или препаратом Пегасис/рибавирином, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем увеличении уровня АЛТ или с увеличением уровня билирубина, несмотря на снижение дозы, терапию препаратом Пегасис следует отменить.
Хроническая HBV-инфекция. Рекомендуется более частый контроль функции печени. В отличие от HCV, обострение заболевания встречается нередко и сопровождается как преходящим, так и значительным повышением уровня АЛТ. Внезапное повышение АЛТ при терапии препаратом Пегасис у пациентов с HBV ассоциируется с легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного резкого повышения уровня АЛТ, в 10 раз превышающего верхнюю границу нормы, доза препарата Пегасиса была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени.
Ко-инфекция ВИЧ-ХГС. У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих высокоактивную антиретровирусную терапию при комбинированной терапии альфа интерферонами с рибавирином, включая препарат Пегасис, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Во время терапии препаратом Пегасис необходимо тщательно контролировать клинический статус и функцию печени. В случае развития декомпенсации (Шкала Чайльд-Пью 7) терапию препаратом Пегасис следует отменить.
Лабораторные показатели
До начала лечения препаратом Пегасис всем больным рекомендуется пройти стандартные общие клинические и биохимические анализы крови. После начала терапии препаратом Пегасис общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 и 4 недели, а биохимический – через 4 недели; периодически во время терапии лабораторные анализы следует проводить дополнительно.
Анемия (гемоглобин 10 г/дл) встречается у 13% пациентов, получавших препарат Пегасис/рибавирин в дозе 1000 или 1200 мг в течение 48 недель и у 3% больных, получавших комбинированную терапию в течение 24 недель. Максимальное снижение гемоглобина возникает в течение 4 недель с момента назначения рибавирина. Лечение препаратом Пегасис в дозе 180 мкг может сопровождаться небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, коррекция дозы в связи с анемией требуется менее чем 1% больных, в том числе с циррозом.
При лечении препаратом Пегасис или препаратом Пегасис/рибавирином возможно снижение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 4-8 недель терапии препаратом Пегасис встречалось нечасто.
Снижение абсолютного числа нейтрофилов менее 500 клеток/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов. При снижении АЧН до уровня менее 750 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата Пегасис (см. «Способ применения»). У больных с АЧН менее 500 клеток/мкл препарат Пегасис следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мкл. Нейтропения обратима после уменьшения дозы или отмены препарата Пегасис. Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
Снижение числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и исходным числом тромбоцитов около 75000 клеток/мкл. При снижении числа тромбоцитов менее 50000 клеток/мкл рекомендуется уменьшить дозу препарата Пегасис, менее 25000 клеток/мкл – отменить препарат (см. «Способ применения»). Гематологические показатели, как правило, улучшаются после коррекции дозы препарата Пегасис и возвращаются к исходному уровню в пределах 4-8 недель после прекращения терапии (см. «Особые указания» и «Способ применения»).
При выраженной гипертриглицеридемии, прежде чем корректировать дозу препарата Пегасис, следует назначить диету или медикаментозную терапию, с учетом концентрации триглицеридов натощак. После отмены Пегасиса гипертриглицеридемия быстро исчезает.
 
Беременность и лактация:
Категория С.
Влияние препарата Пегасис на фертильность не изучалось. При назначении препарата Пегасис, как и других альфа-интерферонов отмечено удлинение менструального цикла, со снижением и более поздним наступлением максимальных концентраций 17(3-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата Пегасис наблюдалась нормализация менструального цикла.
Влияние препарата Пегасис на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.
Тератогенные эффекты препарата Пегасис не изучались. Применение интерферона альфа-2а приводило к достоверному увеличению числа спонтанных абортов у макак-резус. У потомства, рожденного в срок, никаких тератогенных эффектов не отмечалось. Однако, при лечении препаратом Пегасис, как и другими альфа-интерферонами, женщинам детородного возраста следует применять эффективные методы контрацепции.
Пегасис не следует назначать при беременности.
Неизвестно, выводится ли препарат Пегасис или компоненты препарата с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия препарата Пегасис или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ терапии для матери.
Для комбинации с рибавирином: категория Х.
У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным и мужчинам, партнерши которых беременны.
Терапию рибавирином не следует назначать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Женщины способные к деторождению или мужчины, партнерши которых способны к деторождению, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (не менее 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.
Влияние Пегасиса на канцерогенез не изучалось.
 
Влияние на способность к вождению автомобиля и работе с машинами и механизмами:
При возникновении головокружения, сонливости, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.
 
Взаимодействия препарата Пегасис:
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между препаратом Пегасис, рибавирином и ламивудином. Пегасис не влияет на распределение и клиренс рибавирина.
Терапия препаратом Пегасис 180 мкг/неделю 4 недели не влияла на фармакокинетический профиль толбутамида (CYP2C9), мефенитоина (CYP 2С19), дебризохина (CYP 2D6) и дапсона (CYP 3A4) у здоровых мужчин добровольцев.
Теофиллин. Пегасис является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450, выявлено увеличение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина, примерно, на 25%. У больных, одновременно получающих теофиллин и Пегасис, необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина.
Метадон. Терапия препаратом Пегасис 180 мкг/неделю ассоциировалась с увеличением средних уровней метаболитов метадона на 10-15%, клиническое значение этого взаимодействия не определено, рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном.
НИОТ. Не выявлено взаимодействия между рибавирином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин).
Диданозин. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматическому лактатацидозу.
 
Фармацевтическая несовместимость препарата Пегасис:
Пегасис фармацевтически несовместим с другими лекарственными средствами.
 
Форма выпуска и упаковка препарата Пегасис:
Флаконы 135 мкг /1мл 1 или 4 флакона с инструкцией по применению препарата Пегасис в картонной пачке
Флаконы 180 мкг/1 мл 1 или 4 флакона с инструкцией по применению препарата Пегасис в картонной пачке
Шприц-тюбик 135 мкг /0,5 мл 1 или 4 шприц-тюбика вместе с 1 или 4 стерильными иглами для инъекций и инструкцией по применению препарата Пегасис в картонной пачке
Шприц-тюбик 180 мкг/0,5 мл 1 или 4 шприц-тюбика вместе с 1 или 4 стерильными иглами для инъекций и инструкцией по применению препарата Пегасис в картонной пачке
 
Срок годности препарата Пегасис:
3 года. Пегасис не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
 
Условия хранения и транспортировки препарата Пегасис:
Пегасис хранить при температуре от 2 до 8оС, в защищенном от света и недоступном для детей месте. Не замораживать.
Транспортировку осуществляют при той же температуре.
 
Условия отпуска препарата Пегасис из аптек:
Пегасис отпускается по рецепту врача.

Время последнего изменения: 2007-09-03

Все инструкции раздела