Новости отрасли
Публикации
Консультации
Монография
Инструкции
Специалистам
О нас
Партнеры
Главная Инструкции М Мабтера
На главнуюНаписать письмоКарта сайта
Новинки фармацевтического рынка
Doctor.UA - Интернет-портал

Мабтера



МИБП (медицинские иммунобиологические препараты) – антитела моноклональные противоопухолевого действия

Торговое название препарата: Мабтера
Международное непатентованное название: Ритуксимаб
 
Лекарственная форма: Мабтера концентрат для приготовления раствора для инфузий.
 
Состав:
Активное вещество: ритуксимаб 10 мг/ мл.
Вспомогательные вещества: натрия цитрат дигидрат, полисорбат 80, натрия хлорид, вода для инъекций, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид.
 
Описание: Мабтера прозрачная или слегка опалесцирующая бесцветная или светло-жёлтого цвета жидкость.
 
Фармакотерапевтическая группа: МИБП (медицинские иммунобиологические препараты) – антитела моноклональные противоопухолевого действия.
 
Иммунологические свойства препарата Мабтера:
Мабтера – химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. После связывания с антителом CD20 не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителами.
Мабтера связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Мабтера сенсибилизирует линии В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата Мабтера снижается ниже нормы, и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 мес., достигая нормальных значений через 9-12 мес. после завершения терапии препаратом Мабтера. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток варьирует, большинству пациентов последующую терапию препаратом Мабтера назначают до полного восстановления их количества.
Антихимерные антитела выявлены у 1,1% (4 из 356) обследованных больных с неходжкинской лимфомой и у 5,5% – с ревматоидным артритом.
 
Фармакокинетика:
Неходжкинская лимфома:
У больных c рецидивирующей В-клеточной лимфомой концентрация препарата Мабтера в сыворотке и его период полувыведения (Т1/2) возрастают при увеличении дозы. После первой в/в инфузии 375 мг/м2 Т1/2 препарата Мабтера – 76,3 ч, после четвертой инфузии – 205,8 ч, максимальная концентрация (Сmax) после первой инфузии 205,6 мкг/мл, после четвертой инфузии – 464,7 мкг/мл, плазменный клиренс – 0.0382 л/ч и 0,0092 л/ч, соответственно. Индивидуальные различия сывороточной концентрации препарата Мабтера достаточно выражены. При эффективном лечении сывороточные концентрации препарата Мабтера достоверно выше. Концентрация препарата Мабтера отрицательно коррелирует с величиной опухолевой нагрузки. Следы препарата Мабтера можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии.
У больных с диффузной В-крупноклеточной лимфомой сывороточные концентрации препарата Мабтера сопоставимы с таковыми у больных неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получающих такие же дозы препарата Мабтера.
Ревматоидный артрит:
После двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом Сmax препарата Мабтера – 369 мкг/мл, средний Т1/2 – 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс – 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии – 4,6 л.
 
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов:
Пол. Объем распределения и клиренс препарата с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется.
Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью. Фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью не представлены.
 
Показания к применению препарата Мабтера:
Неходжкинская лимфома:
Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией по схеме CVP у ранее нелеченных пациентов.
Фолликулярная лимфома, в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома, в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Ревматоидный артрит:
Ревматоидный артрит (активная форма) у взрослых в комбинации с метотрексатом при непереносимости или неадекватном ответе на текущие режимы терапии, включающие один или более ингибиторов фактора некроза опухолей (ФНО-a).
Безопасность и эффективность у детей не установлены.
 
Противопоказания:
Гиперчувствительность к препарату Мабтера, любому компоненту препарата или к белкам мыши.
С осторожностью применять при:
  • дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких;
  • числе циркулирующих злокачественных клеток > 25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке (хронический лимфолейкоз или лимфома из клеток мантийной зоны);
  • нейтропении (менее 1,5 тыс. клеток/мкл), тромбоцитопении (менее 75 тыс./мкл).
Беременность и лактация:
Действие препарата Мабтера у беременных женщин не изучалось. Повреждающее действие препарата Мабтера на плод и ее влияние на способность к деторождению неизвестно.
Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG проникают через плацентарный барьер, препарат Мабтера может вызвать истощение пула В-клеток у плода. Препарат Мабтера не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, выделяется ли препарат Мабтера с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Мабтера не следует применять в период лактации.
 
Способ применения препарата Мабтера и режим дозирования:
Правила приготовления и хранения раствора:
Необходимое количество препарата Мабтера набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инъекции или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
Так как препарат Мабтера не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно. В обратном случае, врач должен обеспечить стерильность приготовленного раствора. Приготовленный инфузионный раствор препарата Мабтера стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8оС.
Стандартный режим дозирования препарата Мабтера:
Внутривенно, инфузионно (медленно), через отдельный катетер, в дозе 375 мг/м2, 1 раз в неделю. Нельзя вводить препарат Мабтера в/в болюсно или в виде в/в инъекций.
Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии препарата Мабтера50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости – 400 мг/ч. Последующие инфузии препарата Мабтераможно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать её на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Перед каждой инфузией препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера не применяется в комбинации с CHOP или CVP химиотерапией, в состав премедикации также входят кортикостероиды.
Коррекция дозы препарата Мабтера в ходе терапии:
Снижать дозу препарата Мабтера не рекомендуется. Если препарат Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР или CVP, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
 
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
Первоначальная терапия препаратом Мабтера
Монотерапия взрослых больных: 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
В комбинации с CVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон): 375 мг/м2, в первый день цикла химиотерапии после в/в введения кортикостероида в качестве компонента схемы CVP; 8 циклов, (цикл: 21 день).
Повторное применение препарата Мабтера в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии): 375 мг/м2, 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия препаратом Мабтера: после ответа на индукционную терапию 375 мг/м2, 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет или до прогрессирования заболевания.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 375 мг/м2, в первый день каждого цикла химиотерапии, 8 циклов, после внутривенного введения кортикостероида. Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после назначения препарата Мабтера.
Ревматоидный артрит:
Первоначальная терапия препарата Мабтера. 1000 мг в/в капельно, медленно, через 30 мин. после в/в введения метилпреднизолона 100 мг, 1 раз в 2 недели, курс – 2 инфузии.
Повторное применение препарата Мабтера. Возможно через 6-12 месяцев после первого курса терапии. 1000 мг 1 раз в 2 недели, курс 2 инфузии.
Дозирование препарата Мабтера в особых случаях:
Пожилой возраст:
У пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата Мабтера не требуется.
 
Эффективность:
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная.
Монотерапия:
Первоначальная терапия, 4 недели
У больных с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной, получавших препарат Мабтера в дозе 375 мг/м2 в виде четырех внутривенных инфузий один раз в неделю суммарная частота ремиссии составила 48%, полной ремиссии – 6%, частичной ремиссии – 42%. Медиана времени до прогрессирования заболевания – 13 месяцев.
Суммарная частота ремиссии у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF) была выше, чем с подтипом А (58% и 12%, соответственно); у больных с диаметром наибольшего опухолевого очага менее 5 см выше, чем при диаметре очага более 7 см (53% и 38%) и у больных с химиочувствительным рецидивом – выше, чем с химиоустойчивым (продолжительность ремиссии менее 3 мес.) 53% и 36%, соответственно. Суммарная частота ремиссии у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга 78% по сравнению с 43% у пациентов без пересадки костного мозга. Частота ответа на терапию препаратом Мабтера не коррелирует с возрастом, полом, степенью злокачественности, массивным поражением, локализацией поражений и уровнем ЛДГ. Но получена статистически значимая корреляция между частотой ответа и поражением костного мозга: 40% пациентов с поражением костного мозга отвечали на терапию по сравнению с 59% пациентов без вовлечения костного мозга (р=0.0186).
Первоначальная терапия препаратом Мабтера, 8 недель:
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной общий ответ равен 57%, медиана времени до прогрессирования заболевания при ответе на терапию препаратом Мабтера составляет 19,4 мес. (диапазон от 5,3 до 38,9 мес.).
Первоначальная терапия препарата Мабтера при заболевании с массивным поражением, 4 недели:
У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с массивным поражением (диаметр опухолевого очага 10 см) общий ответ составляет 36% и медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших пациентов – 9,6 мес. (диапазон 4,5-26,8 мес.).
Повторная терапия препарата Мабтера, 4 недели:
Частота ремиссии у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии. У пациентов с рецидивирующей или химиоустойчивой В-клеточной неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности или фолликулярной с объективным ответом на предшествующее лечение препаратом Мабтера при ее повторном назначении общий ответ на лечение достигал 38%, медиана времени до прогрессирования заболевания у ответивших – 17,8 мес.
Комбинация препарата Мабтера с CVP (R-CVP):
При назначении комбинированной терапии R-CVP (Мабтера 375 мг/м2 в первый день каждого цикла, циклофосфамид 750 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до 2 мг/сутки в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сутки, 1-5 день; каждые 3 недели, всего 8 циклов) главный критерий эффективности – риск неудачи терапии снизился на 67% и время до неудачи терапии увеличилось с 6,7 мес. до 25,9 мес. (р<0.0001). Частота ответа (полный ответ, неподтвержденный полный ответ, частичный ответ) в группе R-CVP составила: 80,9% по сравнению с 57,2 % (р<0.0001). Через 18 мес. после начала терапии медиана продолжительности ответа на лечение не была достигнута в группе R-CVP и составила 9,8 мес. в группе CVP (р<0.0001). Риск рецидива заболевания снизился на 70% при назначении R-CVP (р<0.0001). Частота выживания без событий через 12 мес. терапии составила 69% в группе R-CVP, по сравнению с 32% в группе CVP.
Мабтера увеличивает время до назначения новой терапии или смерти, время до прогрессирования заболевания с 14,5 до 27 мес. (р<0.0001). Через 12 мес. у 81% пациентов, получавших препарат Мабтера не отмечено рецидива заболевания, по сравнению с 58% у пациентов, получавших только CVP.
Преимущества комбинации препарата Мабтера с CVP наблюдались у всех больных, независимо от возраста, количества экстранодальных поражений, вовлечения костного мозга, повышения уровня ЛДГ, в2-микроглобулина, наличия В-симптомов, массивного поражения, количества узлов, гемоглобина, значений международного прогностического индекса (IPI) и индекса FLIPI у больных с фолликулярной лимфомой.
Поддерживающая терапия препаратом Мабтера:
У пациентов с рецидивирующей или резистентной к терапии фолликулярной неходжкинской лимфомой после индукционной терапии R-CHOP или CHOP поддерживающая терапия препаратом Мабтера значительно и статистически значимо увеличивает выживаемость без прогрессирования заболевания до 42,2 мес. по сравнению с 14.3 мес. у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 61%. Ожидаемый уровень выживания без прогрессирования через 12 мес. в группе поддерживающей терапии составил 78% по сравнению с 57% в контрольной группе, не получавшей поддерживающую терапию препаратом Мабтера. Поддерживающая терапия препаратом Мабтера снижает риск смерти на 56% , а так же время до назначения новой схемы терапии (38,8 мес. по сравнению с 20,1 мес.) и риск назначения новой схемы терапии – на 50%.
У пациентов с полным или неподтвержденным полным ответом назначение препарата Мабтера в качестве поддерживающей терапии значительно увеличивает выживаемость без признаков заболевания с16,5 мес. до 53,7 мес. и снижает риск рецидива на 67%.
Преимущества поддерживающей терапии препаратом Мабтера получены для всех подгрупп пациентов независимо от типа индукционной терапии (CHOP или R-CHOP), ответа на индукционную терапию (полный или частичный ответ) а так же независимо от возраста, пола, стадии заболевания, значений IPI) FLIPI, В-симптомов, вовлечения костного мозга, количества пораженных лимфоузлов и экстранодальных очагов, числа предшествующих режимов терапии, лучшего ответа на терапию, уровня ЛДГ, гемоглобина и в2 микроглобулина, за исключением подгруппы пациентов с массивным поражением.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома:
Применение схемы R-СНОР (Мабтера 375 мг/м2 в первый день цикла в комбинации с CHOP: циклофосфамид 750 мг/м2, доксорубицин 50 мг/м2, винкристин 1.4 мг/м2 до максимум 1 мг в первый день цикла и преднизолон 40 мг/м2/сутки в дни 1-5, каждые 3 недели, всего 8 циклов) у нелеченных пациентов пожилого и старческого возраста (от 60 до 80 лет) приводит к статистически достоверному увеличению «бессобытийной» выживаемости с 13 до 35 мес., по сравнению с использованием только схемы СНОР (р=0.0001) (к «событиям» относят летальные исходы, рецидивы или прогрессирование лимфомы, а также назначение новой схемы терапии). Применение схемы R-СНОР снижает риск указанных событий на 41%. Медиана продолжительности наблюдения составила 31 месяц. Общая выживаемость в группе R-СНОР достоверно увеличилась до 68,2% по сравнению с 57,4% в группе СНОР , при этом риск летального исхода снизился на 33% (р=0,0094). Терапия по схеме R-СНОР так же превосходила схему СНОР по частоте полной ремиссии к концу курса лечения (76,2% и 62,4%, соответственно; р=0.0028). Риск прогрессирования заболевания в группе R-CHOP снижался на 46%, а риск рецидива – на 51%.
Преимущества схемы R-СНОР не зависят от пола, возраста, значения международного прогностического индекса с поправкой на возраст, ECOG, в2 микроглобулина, ЛДГ, альбумина, В-симптомов, массивного поражения, вовлечения в процесс костного мозга и экстранодального поражения.
Ревматоидный артрит:
Мабтера в комбинации с метотрексатом существенно снижает активность заболевания. Клинический эффект не менее 20% по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР20), по сравнению с монотерапией метотрексатом отмечен у большинства больных, независимо от титра ревматоидного фактора, возраста, пола, площади поверхности тела, расы, предшествующей терапии и активности заболевания. Клинически и статистически значимое улучшение при терапии препаратом Мабтера отмечено в отношении всех критериев АКР: числа отекших и болезненных суставов, болевого индекса, С-реактивного белка, ревматоидного фактора, наряду с улучшением общей оценки эффективности лечения, по мнению врача и пациента, оценки интенсивности боли, по мнению пациента, индекса степени потери трудоспособности.
Мабтера существенно снижает индекс активности заболевания DAS28, Хороший и умеренный ответ по критериям EULAR был достигнут у значительно большего числа пациентов при назначении препарата Мабтера с метотрексатом, по сравнению с монотерапией метотрексатом.
Пациенты, получившие терапию препаратом Мабтера, отмечали значительное улучшение индекса нетрудоспособности (по опроснику оценки здоровья – HAQ-DI), слабости (FACIT-F) и улучшение как физических, так и психических показателей по опроснику SF-36.
При назначении препарата Мабтера отмечается значительное снижение концентрации ревматоидного фактора (диапазон 45-64%). Концентрация иммуноглобулинов, количества лимфоцитов, лейкоцитов оставалась в пределах нормальных значений, за исключением преходящего снижения количества лейкоцитов в течение первых четырех недель от начала терапии. Как при монотерапии препаратом Мабтера, так и в комбинации с метотрексатом отмечено значительное снижение маркеров воспаления (ИЛ-6, ЦРБ, белок амилоид сыворотки типа А, протеин S100 изотипы А8 и А9).
Частота ответа на терапию препаратом Мабтера у повторно леченных больных сопоставима с таковой при первом курсе терапии.
 
Побочное действие препарата Мабтера:
Инфузионные реакции: озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы, артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, лихорадка, зуд, крапивница, раздражение глотки, ринит, тахикардия, рвота, боли, признаки синдрома лизиса опухоли. В отдельных случаях во время проведения схемы R-СНОР: инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий и отек легких.
Инфекции: инфекции дыхательных путей, наиболее часто – назофарингит, синусит; бронхит, пневмония, суперинфекции легких, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, опоясывающий герпес, септический шок, инфекция имплантатов, стафилококковая септицемия, очень редко – реактивация вирусного гепатита В.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения. Менее 1% больных: лимфоаденопатия, нарушение свертываемости крови. Очень редко: панцитопения (через 4 недели и более после последнего введения препарата Мабтера), преходящее повышение уровня IgM у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, с последующим возвращением к его исходному значению через 4 месяца; транзиторная парциальная апластическая анемия, гемолитическая анемия.
Со стороны органов дыхания: ринит, слизистые выделения из носа, бронхоспазм, кашель или усиление кашля, респираторное заболевание, одышка, острая дыхательная недостаточность, легочные инфильтраты; менее 1% больных: гипоксия, нарушение функции легких, облитерирующий бронхиолит, астма.
Со стороны организма в целом, реакции в месте введения: раздражение глотки, ангионевротический отек, боли в спине, боли в грудной клетке, боли в области шеи, боли в очагах опухоли, гриппоподобный синдром, периферические отеки, мукозит, обморок, снижение веса, полиорганная недостаточность, синдром быстрого лизиса опухоли, очень редко – сывороточная болезнь; <1% больных: увеличение живота, боли в месте инъекции, анафилактические реакции.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, дисфагия, стоматит, запор, боли в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, аритмия (включая желудочковую и наджелудочковую тахикардию, мерцание предсердий), нестабильная стенокардия, вазодилатация, венозный тромбоз, в т.ч. тромбоз глубоких вен конечностей, сердечная недостаточность, снижение фракции выброса, отек легких, инфаркт миокарда; очень редко: васкулит, преимущественно кожный (лейкоцитокластический), ишемическое нарушение мозгового кровообращения.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезии, гипэстезии, мигрень, очень редко – невропатия черепно-мозговых нервов, в сочетании с периферической невропатией или без нее (выраженное снижение остроты зрения, слуха, поражение других органов чувств, паралич лицевого нерва) в различные периоды терапии – вплоть до нескольких месяцев после завершения курса лечения препаратом Мабтера.
Со стороны психической сферы: спутанность сознания; менее 1%: нервозность, депрессия, чувство тревоги, извращение вкуса.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, мышечный гипертонус, мышечные спазмы, остеоартрит.
Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, декомпенсация сахарного диабета.
Со стороны кожи и ее придатков: зуд, сыпь, крапивница, повышенное потоотделение ночью, потливость, алопеция; очень редко – тяжелые буллезные реакции, токсический эпидермальный некролиз с летальным исходом.
Со стороны органов чувств: нарушения слезоотделения, конъюнктивит, боль и шум в ушах.
Со стороны лабораторных показателей: повышение активности ЛДГ, гипокальциемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, бактериемия.
 
Монотерапия Мабтерой:
Инфузионные реакции. Чаще развиваются при первых инфузиях препарата Мабтера. Частота инфузионных реакций снижается с 77% (из них 7% – 3 и 4 степени тяжести) при первой инфузии до 30% (2% 3 и 4 степени тяжести) при четвертой и до 14% (отсутствие реакций 3 и 4 степени тяжести) при 8 инфузии.
Инфекции. Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% больных и снижение концентрации иммуноглобулинов в сыворотке у небольшого числа пациентов. Инфекционные осложнения (все, независимо от причины) развиваются у 30,3% пациентов: у 18,8% – бактериальные инфекции, у 10,4% – вирусные инфекции, 1,4% – грибковые инфекции, у 5,9% – инфекции без уточненной этиологии (у одного пациента могли быть различные инфекции). Тяжелые инфекции (3 и 4 степени тяжести), включая сепсис отмечены у 3,9% пациентов: во время терапии (1,4%) и у пациентов во время наблюдения без лечения (2,5%).
Со стороны системы крови: тяжелая тромбоцитопения (3 и 4 степень тяжести) отмечена у 1,7% больных, тяжелая нейтропения – у 4,2% больных и анемия тяжелой степени тяжести (3 и 4) – у 1,1% больных. Сообщалось так же о единичном случае транзиторной апластической анемии и 2 случаях гемолитической анемии.
Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8%. Наиболее часто встречаются артериальная гипо- и гипертензия.
 
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СVP (R-CVP):
Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести (9%): озноб, слабость, одышка, диспепсия, тошнота, сыпь, приливы.
Инфекции (33% во время лечения и спустя 28 дней после окончания терапии, по сравнению с 32% пациентов, получавших только CVP): инфекции верхних дыхательных путей (12,4%), наиболее часто – назофарингит, серьезные инфекции (4,3%), угрожающие жизни инфекции не зарегистрированы.
Со стороны системы крови: нейтропения 3 и 4 степени тяжести (24%), нейтропения 4 степени тяжести (3,1%). Более высокая частота нейтропении в группе R-CVP не приводит к увеличению частоты инфекций. Анемия – у 0,6% пациентов в группе R-CVP и у 1,9% пациентов, получавших CVP, тромбоцитопения – у 1,2% в группе R-CVP и отсутствовала у пациентов, получавших CVP.
Общая частота сердечно-сосудистых нарушений была сходной у больных получавших CVP (5%) и R-CVP (4%).
 
Мабтера в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (R-CHOP)
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции 3 и 4 степени тяжести во время инфузии или в течение 24 ч после инфузии препарата Мабтера отмечались во время первого цикла R-СНОР у 9% больных. К 8-му циклу R-СНОР частота инфузионных реакций уменьшилась до менее 1%.
Инфекции. Доля больных с инфекциями 2-4 степени тяжести и/или фебрильной нейтропенией в группе R-СНОР составила 55,4%, а в группе СНОР – 51,5%. Случаи фебрильной нейтропении без сопутствующей документированной инфекции в ходе терапии отмечены у 20,8% пациентов, получавших R-СНОР, и у 15,3% пациентов, получавших СНОР. Суммарная частота инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР составила 45,5%, в группе СНОР – 42,3%, при этом не отмечено разницы в заболеваемости системными бактериальными и грибковыми инфекциями. Частота грибковых инфекций 2-4 степени тяжести в группе R-СНОР была выше, чем в группе СНОР (4,5% и 2,6%, соответственно); эта разница была обусловлена более высокой частотой локальных кандидозов в ходе терапии. Частота герпетической инфекции 2-4 степени тяжести, в том числе с поражением глаз, была выше в группе R-СНОР (4,5%), чем в группе СНОР (1,5%), в 7 из 9 случаев, отмечавшихся в группе R-СНОР, данное заболевание возникло на этапе терапии.
Система крови.После каждого цикла лейкопения (88% против 79%) и нейтропения (97% против 88%) 3 и 4 степени тяжести отмечались чаще в группе R-СНОР, чем в группе СНОР, соответственно. Разницы в частоте анемии 3 и 4 степени тяжести в двух группах не было (19% в группе СНОР и 14% – в группе R-СНОР); отсутствовала разница и в частоте тромбоцитопении (15% в группе СНОР и 16% в группе R-СНОР). Время до разрешения всех гематологических нарушений в двух терапевтических группах было сопоставимым.
Сердечно-сосудистая система. Частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-СНОР была выше (6,9%), чем в группе СНОР (1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда или сопутствующие заболевания дыхательной и сердечно­сосудистой систем. Группы R-СНОР и СНОР не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца.
Нервная система. В ходе первого цикла терапии препаратом Мабтера у 4 больных (2%) из группы R-СНОР c сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения, в отличие от 1,5% у пациентов в группе CHOP в период наблюдения без лечения. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала.
 
Мабтера при терапии ревматоидного артрита:
Инфекции. Вероятность инфекций при терапии препаратом Мабтера составила 0,9 пациентов в год, доля тяжелых инфекций, некоторые из которых были фатальными, не превышала 0,05 пациентов в год.
Злокачественные заболевания. Частота злокачественных заболеваний после назначения препарата Мабтера составляет 1,5 на 100 пациентов в год и не превышает показатели в популяции.
 
Особые категории больных:
Высокая опухолевая нагрузка (диаметр одиночных очагов более 10 см). Повышена частота побочных реакций 3-4 степени тяжести.
Пожилой возраст (старше 65 лет): частота и степень тяжести всех побочных эффектов и побочных эффектов 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов.
Повторная терапия: частота и степень тяжести всех побочных эффектов не отличается от таковых при проведении первоначальной терапии препаратом Мабтера.
 
Особые указания:
Препарат Мабтера вводят под тщательным наблюдением онколога или гематолога, при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий.
Инфузионные реакции. Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов или других медиаторов. У большинства больных в пределах 30 мин – 2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера появляются лихорадка с ознобом или дрожью. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, артериальную гипотензию, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отёк глотки (сосудистый отёк), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Инфузионные реакции исчезают после замедления или прерывания введения препарата Мабтера и проведения поддерживающих мероприятий (внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию препарата Мабтера можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства больных с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить.
Побочное действие со стороны легких Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Продолжение терапии препаратом Мабтера после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии препарата Мабтера. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию препарата Мабтера следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Мабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, острую почечную недостаточность, повышение уровня ЛДГ. Больные из группы риска нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25 тыс./мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением и лишь при неэффективности всех других методов лечения. Первую инфузию препарата Мабтера таким больным следует вводить с меньшей скоростью.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактоидных реакций при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и кортикостероидные препараты.
В процессе инфузии препарата Мабтера требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс./мкл и тромбоцитопении менее 75 тыс./мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен. Препарат Мабтера применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции. Очень редко при назначении комбинации препарата Мабтера с химиотерапией отмечались реактивация гепатита В или фульминантный гепатит, связь которых с приемом препарата Мабтера не установлена. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать.
 
Иммунизация. Безопасность и эффективность иммунизации любой вакциной, особенно живыми вирусными вакцинами, после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинацию следует завершить не менее чем за 4 недели до назначения препарата Мабтера. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется при снижении количества В-клеток.
 
Влияние на способность к вождению транспорта и работу с машинами и механизмами.
Влияет ли препарат Мабтера на способность к управлению и работу с машинами и механизмами, неизвестно, хотя фармакологическая активность и описанные нежелательные явления не дают оснований предполагать такое влияние.
 
Лекарственные взаимодействия препарата Мабтера:
Данные о возможных лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
Переносимость одновременного или последовательного применения препарата Мабтера и препаратов, которые могут уменьшить число нормальных В-клеток (помимо схемы СНОР или CVP), точно не установлены.
Мабтера совместим с поливинилхлоридными или полиэтиленовыми инфузионными системами или пакетами.
 
Передозировка:
Случаи передозировки у человека не наблюдались. Разовые дозы препарата Мабтера выше 1000 мг не изучались.
 
Форма выпуска препарата Мабтера:
По 100 мг/10 мл или 500 мг/50 мл препарата Мабтера в стеклянном флаконе (стекло гидролитического класса 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатой алюминиевым колпачком и закрытой пластмассовой крышкой. Два флакона по 100 мг/10 мл или 1 флакон 500 мг/50 мл вместе с инструкцией по применению препарата Мабтера помещают в картонную пачку.
 
Срок годности препарата Мабтера:
2.5 года. Мабтера не следует использовать после истечения срока годности (EXP), указанного на упаковке.
 
Условия хранения препарата Мабтера:
Мабтера хранить при температуре от 2 до 8оС, в защищенном от света и недоступном для детей месте.
 
Условия отпуска препарата Мабтера из аптек:
Мабтера отпускается по рецепту врача.

Время последнего изменения: 2007-09-04

Все инструкции раздела